Dr. med. habil. Matthias Rother: Patientenzentrierte klinische Entwicklung = translationale Forschung?

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Translationale Forschung hat sich über die letzten Jahre zu einem populären Schlagwort entwickelt, mit dem um For­­schungsgelder geworben wird. Dieser Forschungszweig hat sich die Aufgabe gestellt, grundlagenwissenschaftliche Erkenntnisse schnell weiterzuentwickeln, um sie für den Menschen direkt nutzbar zu machen. Für die Entwicklung neu­­er Arzneimittel und Medizinprodukte be­­deutet dies, dass Medikamente schnell aus der präklinischen Entwicklung in die Klinik überführt und zur Zulassung gebracht werden sollen.

Dieser wohlgemeinten Intention stehen aber reelle Trends entgegen, die belegen, dass trotz gestiegener Aufwendun­gen – die mittleren Kosten für die Entwicklung eines marktreifen Medikamentes sind von rund 100 Millionen Euro in den 80er Jahren auf geschätzte 800 Millionen Euro in der heutigen Zeit gestiegen – die An­­zahl neuer, innovativer Behandlungs­me­­thoden, die dem Patienten zugänglich gemacht werden, eher rückgängig ist. So ist die Anzahl neuer Wirkstoffe, die von der amerikanischen Zulassungs­be­­hörde FDA seit 2004 jährlich für den Markt freigegeben wurden, von 36 auf 18 zurückgegangen.

Die Ursachen für diese Entwicklung sind sicher vielfältig, aber zwei Gründe stechen in unserer Betrachtung heraus. Zum einen ist der organisatorisch-büro­­kratische Aufwand bei der Durchführung klinischer Studien auch wegen zunehmen­­der gesetzlicher Anforderungen konstant gestiegen. Man muss sich zudem die kri­­tische Frage stellen, ob sich nicht auch die wirkliche, von formalen Anforderun­gen unabhängige Qualität in der Durch­­führung verschlechtert hat. Für diesen Fakt spricht, dass sich die Anzahl der klinischen Prüfungen über die letzten 20 Jahre vervielfacht hat, das Ergebnis dieser Anstrengungen sich jedoch nicht in einer höheren Zahl von Zulassungen widerspiegelt, wie bereits dargestellt.

Für eine nachlassende Qualität spricht auch der Fakt, dass in den 80er Jahren des letzten Jahrhunderts Zulassungs­stu­­dien mit einem Stichprobenumfang von unter 100 Patienten pro Behand­lungs­­gruppe deutliche, statistisch sig­ni­­­fi­kan­­te Ergebnisse gezeigt haben, die zu einer Zulassung geführt haben. Da­­bei hat sich die Wirksamkeit dieser Me­­­­­­­di­ka­­mente auch später in der kli­­ni­­sch­en Praxis bestätigt. Dagegen scheitern heu­­­te Zulassungsstudien mit meh­­­re­ren hun­­­­­dert bis tausend Patienten pro Be­­hand­­­lungsgruppe für gleiche In­­dika­tions­­ge­biete. Als verdeutlichende Bei­spie­le sol­­len hier einmal die schmerz­­­lindern­den Medikamente (Analgetika) wie Dic­­lo­fenac oder Naproxen betrachtet werden.
Bei­­de Wirkstoffe sind heute in ihrer Wir­­kung unbestritten und werden da­­her bei der Erprobung neuer Wirkstoffe oft als Referenz mitgetestet. Trotz ihrer klaren klinischen Wirkung, die früher auch in sehr kleinen Studien nachgewiesen wur­­de, kann der schmerzlindernde Effekt in heutigen großen Studien mit vielen hundert Patienten teilweise nicht nachgewiesen werden. Es ergibt sich die Frage, wie das zu erklären ist.

Dies liegt nach unserer Überzeugung zum einen am veränderten Umfeld der an der Arzneimittelentwicklung betei­lig­­­­ten Gruppen (siehe Abbildung). Vor 20 Jah­­ren bestand ein sehr direkter Kon­takt zwischen dem Pharmakologen oder Entwicklungsleiter, der ein Pro­dukt­­kon­­­zept entwickelt hatte, und dem Studien­arzt, der das Konzept am Pa­­tienten prü­­fen konnte. Heute sind vielfältige Struk­­tu­­ren dazwischengeschaltet. Man kann sicher vom „stille-Post-Effekt“ ausgehen, was be­­deutet, dass die Intentionen des Phar­­makologen si­­cher zum Teil nicht immer korrekt beim Prüfarzt ankommen. Um­­ge­­kehrt ist die Übertragung von Er­­kennt­­nissen des Prüf­­arztes oder des Patien­ten, die über die schematisch ab­­­­ge­­frag­­ten Informa­tio­nen des Patienten­fra­ge­bo­­gens hinausgehen, zum Ver­ant­­wort­lichen für die Ent­­wick­lung des Pro­­duk­tes fast nicht mehr ge­­geben. Aber gerade diese wert­­vollen De­­tailin­for­ma­tionen haben in der Vergangenheit zu neuen Erkenntnissen über die Prüfsub­stanz oder zu gegebenenfalls einer Ver­­besserung des Prüf­planes, mit daraus resultierenden verbesserten Studien­er­­gebnissen, geführt. Auch ist anzunehmen, dass klinische Studien zunehmend von Ärzten in den frühen Phasen ihrer klinischen Ausbil­dung oder mit wenig fachärztlicher Er­­fahrung durchgeführt werden. Nur so lässt sich erklären, wa­­rum es zum Teil auch gravierende Un­­terschiede in den Ergebnissen zwischen einzelnen Prüf­­stel­­len gibt. In einer großen Studie, an der auch der Autor in­­vol­­viert war, ließ sich klar und statistisch signifikant zwi­­schen Zentren unterschei­­den, die den Effekt von Naproxen auf den Schmerz bei Knie­­arthrose erkennen konnten und jenen, die dazu nicht in der Lage waren.
Es soll nicht die Klage „früher war alles besser“ angestimmt werden. Wichtiger ist es, wie man auf die geänderten Rah­­menbedingungen reagieren sollte. Die For­­derung nach translationaler For­schung bleibt ja deshalb umso wichtiger. Schlussfolgerung: Die einfachste Form der translationalen Forschung be­­steht darin, dass klinische Forschung am Pa­­tienten durch Ärzte durchgeführt werden sollte, die sowohl eine profunde Er­­fahrung in den Entwicklungs­pro­zessen von Arzneimitteln oder Medizin­pro­duk­­ten, als auch fachärztliche Kennt­­nisse bei der Betreuung ihrer Patienten haben. Zum anderen sollten bei der Planung von Entwicklungsprogrammen Ärzte ein­­gebunden sein, die selbst Patienten in klinischen Studien betreuen.

Passfoto-MR-juli2009Der Autor ist Director Clinical Opera­tions der in Gräfeling ansässigen X-pert Med GmbH. Dr. Matthias Rother hat an der Universität Jena Medizin studiert, wo er sich auch auf dem Gebiet der Neuro-Pathophysio­lo­gie habilitierte. Unter an­­derem wirkte er am Max-Planck-Institut für Neuro­logie in Köln und für einige Jah­re für den Hoechst-Konzern in den USA.